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              毛炳宇課題組牽頭揭示神經系統圖式形成中Shh信號調控的新機制
              2019-07-10 來源:神經發育與進化研究組 作者:
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                胚胎細胞逐步分化形成有序空間結構的過程稱爲圖式形成(pattern formation)。在多細胞生物中,細胞間信號分子在胚胎的圖式形成中起著關鍵作用。其中有些可擴散性誘導分子可以形成濃度梯度,濃度依賴性地同時決定多種細胞的分化命運,稱爲形態發生素morphogen)。在脊椎動物腹側神經管的圖式形成中,Shh信号就起着形態發生素的作用。脊椎动物的腹侧神经管依次形成V0-V3四種中間神經元和運動神經元。Shh在神經管最腹側的基板細胞和神經管下方的脊索中表達, Shh蛋白沿神經管背腹軸形成一個由腹側到背側遞減的濃度梯度。不同活性的Shh信號可激活或抑制不同轉錄因子的特異性表達,最終決定不同區域神經細胞的分化命運。在這一過程中,Shh信號的活性主要是由調控轉錄因子Gli2Gli3介導的。在低Shh信號條件下,Gli2Gli3被部分截短,行使轉錄抑制因子(GliR)的功能;而在Shh信號激活時,Gli的加工被抑制,全長形式的Gl2Gli3則成爲轉錄激活因子。這樣,神經管腹側的Shh信號梯度在腹側神經管中被轉化爲相向的GliRGliA梯度,進而決定其下遊靶基因的表達。 

                RNF220是毛炳宇課題組鑒定的一個泛素連接酶,但其在神經發育中的功能與作用機制尚不清楚。在本研究中,作者首先證實RNF220在小鼠胚胎腹側神經管特異性表達,發現在RNF220敲除小鼠胚胎中,背側神經管發育正常,而腹側神經管的圖式形成發生紊亂:腹側的V3神經區域向背側擴張,神經管中部的V0神經向腹側擴張,而位于V0V3之間的V1V2與運動神經元不同程度地被擠壓,V1V2神經元幾乎消失。根據目前的模型,這種獨特的表型意味著Shh信號梯度可能發生了變化。作者通過激光顯微切割結合實時定量PCR實驗技術,證實了這一推測,提示RNF220可能直接參與了Shh信號的調控。在分子機制上,作者通過體內體外實驗,證明了RNF220Shh信號的效應因子Gli相互作用並可以促進其泛素化。進一步研究發現,RNF220介導的 Gli泛素化是K-63連接的,這種修飾會引起Gli的出核转运,并鉴定了参與这一调控过程的Gli出核轉運信號序列。RNF220Gli的这种调控效应對于GliAGliR都是成立的,從而降祱D毎藘扔行УGli水平,維持適當的GliA GliR的活性梯度,最终参與神经细胞分化的调控。 

                该研究揭示了早期脊椎动物神经系统发育过程中形態發生素梯度浓度建立和维持的一种新的分子机制,阐明了非经典的泛素化点缀介導的Shh/Gli信號通路調控的新的分子機制以及泛素連接酶RNF220在脊椎動物神經系統發育中的功能。該研究結果近日以“Fine-Tuning of Shh/Gli Signaling Gradient by Non-proteolytic Ubiquitination during Neural Patterning”題在線發表在國際期刊《Cell Reports》上(論文链接: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30783-1)。中國科學院昆明動物研究所马鹏程副研究员、复旦大学宋宁宁博士和中國科學院昆明動物研究所已毕业博士生李永鑫为文章的共同第一作者,中國科學院昆明動物研究所毛炳宇研究员、复旦大学丁玉强教授和南京大学高翔教授为文章的共同通讯作者。本研究得到中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委和国家重点基础研究发展规划等项目的支持。    

                1. RNF220通過Shh/Gli信号通路参與脊椎动物腹侧神经管的圖式形成。 


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